导读: 2017年国知局修改了《专利审查指南》第二部分第十章“关于化学领域发明专利申请的若干规定”，将第3.4节“关于实施例”中涉及补交的实验数据的内容增加至3.5节“关于补交的实验数据”中，并将“申请日之后补交的实施例和实验数据不予考虑”修改为“对于申请日之后补交的实验数据，审查员应当予以审查。补交实验数据所证明的技术效果应当是所属技术领域的技术人员能够从专利申请公开的内容中得到的”。

一、背景

专利号：201110029600.7

发明名称：含有缬沙坦和NEP抑制剂的药物组合物

专利权人：诺华股份有限公司

无效宣告请求人：戴锦良

审查决定号：34432

审查结论：全部无效

该专利保护一种包含沙库巴曲和缬沙坦的药物组合物，“沙库巴曲缬沙坦钠片”，就是有名的心血管类药诺欣妥(Entresto)。案件双方争议焦点之一在于能否接受申请日后补交的实验数据以证明发明取得了预料不到的技术效果。

该专利授权公告的权利要求如下：

1.一种药物组合物，其包含(i)AT 1-拮抗剂缬沙坦或其可药用盐和(ii) N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基乙酯或 N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基或其可药用盐以及可药用载体。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其中N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基乙酯是其三乙盐或其三(羟基甲基)氨基盐。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其还包含利尿剂。

4.一种药物包，其在独立的容器中包含单包装的药物组合物，其在一个容器中包含含有N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基 -2R-甲基乙酯或N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基 -2R-甲基的药物组合物，在第二个容器中包含含有缬沙坦的药物组合物。

二、请求人诉求和证据

无效宣告请求人认为：涉案专利说明书公开不充分，不符合专利法第26条第3款的规定；权利要求1-4得不到说明书的支持，不符合专利法第26条第4款的规定；权利要求1-4的保护范围不清楚，不符合专利法实施细则第20条第1款的规定；权利要求1-4不具备创造性，不符合专利法第22条第3款的规定，请求宣告本专利权利要求1-4全部无效。

关于涉案专利说明书公开不充分，无效宣告请求人认为：本专利要解决的技术问题是提供一种具有协同效果的治疗或预防高血压等多种疾病的药物组合物。而本专利说明书以“断言式结论”的方式记载了缬沙坦与中性内肽酶抑制剂（以下简称NEP抑制剂）可以产生协同作用，并未披露和记载实验方法，缺乏用来证明两种药物之间存在协同作用的实验证据，也没有公开与缬沙坦组合的具体NEP抑制剂，以及二者的用量比例，而附件7（第14275号无效宣告请求审查决定）和8（第22154号无效宣告请求审查决定）显示联合用药时用量比例是重要的。而且，本专利公开了药物组合物具有多种用途，但是说明书中没有实验数据支持该组合物具有所述的用途，也没有公开药物的协同效果出现在所有的疾病中，还是特定的疾病。

三、专利权人反证

专利权人在意见陈述书中，主张在授权公告文本的基础上，删除权利要求2和3、以及权利要求1和4中涉及“N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基或其可药用盐”的技术方案。

专利权人修改后的权利要求书如下：

1. 一种药物组合物，其包含(i)AT 1-拮抗剂缬沙坦或其可药用盐和(ii)N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基乙酯或其可药用盐以及可药用载体。

2. 一种药物包，其在独立的容器中包含单包装的药物组合物，其在一个容器中包含含有N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基乙酯的药物组合物，在第二个容器中包含含有缬沙坦的药物组合物。

此外，专利权人提交了包括反证1和3在内的证据，用于证明该专利涉及的组合物相对于单独给药具有预料不到的技术效果。反证1和3分别是 Randy Lee Webb（发明人之一）在本专利的同族美国申请审查期间所提交声明的复印件及中文译文。

关于说明书公开不充分，专利权人认为：首先，在附件9第71217号复审决定中，专利复审委员会认定本专利说明书与现有技术已经清楚地公开了缬沙坦与NEP抑制剂都是抗高血压药，二者组合后对于高血压的治疗效果是本领域技术人员可以预见的，不属于必须依赖实验结果加以证实才能成立的情形，因此本专利说明书达到公开充分的要求，符合专利法第26条第3款的规定。其次，本专利的说明书清楚地说明了本专利的组合物所包含的组分的名称、结构、来源、施用途径、剂量、配制等，还清楚地描述了两种组分的抗高血压活性以及评价二者组合后的抗高血压作用的实验模型和方法。本领域技术人员根据说明书公开的内容能够实施本专利所要求保护的组合物，并能预期该组合物对高血压具有治疗作用。

关于创造性，专利权人认为：本专利权利要求1和2的技术方案取得了预料不到的技术效果。本专利说明书记载了本发明的组合物相对于单独给药具有预料不到的技术效果。反证1和反证3的实验数据佐证了缬沙坦和N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基乙酯组合在降血压方面的协同作用。另外，从反证1中可以看出ACE/NEP双重抑制剂降血压效果显著高于单独使用缬沙坦或单独使用NEP抑制剂N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基乙酯，也高于缬沙坦和N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基乙酯的组合，由此，本领域技术人员不可能有动机用选择性的NEP抑制剂替换附件11中ACE/NEP双重抑制剂如奥马曲拉。

四、补充实验数据的审查

本案中，虽然血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂与利尿剂合用属于能够获得协同作用效果的联合用药，但是血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂与NEP抑制剂的组合具有协同作用的效果不在公知常识范围内，本领域技术人员无法预期二者具有协同作用。所以专利权人声称缬沙坦和N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基乙酯组成的组合在降血压方面具有协同作用，需要药效实验加以证实。

药效实验通常包括实验方法、实验数据和结果、实验结论等，其中实验方法相对容易获得，例如可以借鉴已知的试验方法，实验数据和结果对于证明药物效果发挥着决定性作用，实验结论则建立在实验数据的统计分析结果基础之上。本专利说明书第0047-0062段公开了动物模型、给药方法、每日剂量、检测指标等实验方法，第0063段公开的“所获得的结果表明本发明的组合具有意想不到的治疗作用”属于实验结论，但说明书并没有公开具体的实验数据或结果。在本领域技术人员无法预期协同效果的前提下，没有实验数据和结果为基础的实验结论不能使本领域技术人员确认药物的协同效果。

专利权人提交的反证1和反证3属于申请日后补交的实验数据，其目的在于证明缬沙坦和N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基乙酯的药物组合物在高血压动物模型中具有降低平均动脉压的协同作用。该数据是申请日后补交的，不属于专利原始申请文件记载和公开的内容，也不是本专利的现有技术内容，根据先申请制原则和专利制度以公开换保护的本质，接受该数据的前提必须是其所证明的技术效果是从原说明书能够得到的。如前所述，缬沙坦和N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-对-苯基苯基甲基)-4-氨基-2R-甲基乙酯的协同效果不属于本领域技术人员从原说明书能够得到的技术效果。因此，反证1和反证3不能用于认定本专利的技术效果。

原创： 文静  精金石 

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